慢性阻塞性肺疾病治疗进展
文档来源：呼吸病学分会 文档作者：梁标 发布时间：2004-08-14
慢性阻塞性肺疾病治疗进展
梁标 广东医学院附属医院呼吸疾病研究所（广东 湛江524001）慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病率高，死亡率高，每年感染此类疾病的人有6亿，并有290万的人死于此类疾病，为世界上死亡原因的第六位。因此，开展COPD的防治研究有着重要意义，本文就近年来COPD的治疗现状作简要介绍。
COPD治疗目的主要为：1）阻止症状发展和疾病反复加重，2）减缓或阻止肺功能下降3）改善活动能力，提高生活质量。
1减少危险因素
吸烟是目前引起COPD的最主要因素，吸烟可使患者痰液增加，FEV1下降速度为戒烟者的2倍，戒烟是最主要的防治措施。控制职业性或环境污染也是必要的。对于易感染的COPD患者来说,大多数学者推荐接种肺炎球菌疫苗或流感疫苗。
2 氧疗 氧疗的目的是使PaO2≥7.98kPa或血氧饱和度（SaO2）上升至90%，使PaCO2上升不超过1.33kPa或PH＜7.25。研究表明，长期家庭氧疗（LTOT）是能影响COPD患者预后的最重要治疗手段。LTOT可提高患者血红蛋白氧合程度，增加氧的组织运输，防止和逆转缺氧所致的组织损伤和器官功能障碍，延缓肺动脉高压进展，改善生命质量，延长生命时间。高小梅等[1]对36例接受LTOT COPD患者追踪观察中发现，在最初2年内可改变FEV1的下降率,但不能阻止病情的继续进展。并发现FEV1的改善与基础值高度相关,当FEV1 <0.6Ｌ时,氧疗后FEV1均无明显改善,这提示 LTOT应在肺功能不全的早期即开始进行 ,以获得最佳疗效。LTOT的指征： 1) PaO2＜7.3kPa或SaO2＜88%;2)夜间低氧血症和运动时低氧血症COPD患者；3)PaO2在7.3kP~7.98kPa之间,若有组织缺氧与器官损害表现如肺动脉高压、水肿、精神症状等。LTOT的治疗每天＞15小时方可靠有效，通常流量为2~4L/min，氧疗过程中注意不使PaCO2过高。
3药物治疗
3.1 抗生素 COPD的急性加重多与感染有关,国外资料表明，COPD最常见的致病菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌，较严重的气道阻塞病人铜绿假单胞菌及G-阴性杆菌感染多见，近年来发现5~20%病人存在肺炎衣原体感染[2]。国内资料[3-4]显示COPD呼吸道感染以革兰氏阴性菌常见，其中以铜绿假单胞菌、克雷伯菌属最常见，引起COPD病原谱发生改变的原因可能为1）人口老化，免疫力下降。2）机械通气以及介入性操作如纤支镜、吸痰等增加细菌感染机会。3）抗生素的不合理使用。因此应根据本地病原学分布情况及痰或气道分泌物培养结果选择抗生素。COPD稳定期一般不用抗生素治疗或预防感染。
3.2 支气管扩张剂 COPD患者气道阻塞存在一定程度的可逆性,支气管扩张剂松弛支气管平滑肌,使气管舒张,有助于缓解气急症状。它主要包括抗胆碱能药物、β2受体激动剂、黄嘌呤类。给药途径主要有吸入、口服及静脉等方法。
3.21 抗胆碱能药物 抗胆碱能药物不良反应少，长期应用无耐受性，是有持续症状的COPD支气管扩张治疗中长期治疗的第一线药物。 主要有异丙阿托品、溴化异丙阿托品，它阻断气道副交感神经节、节后纤维及平滑肌M1、、M2、M3受体，使气道扩张及气道分泌物减少。气雾吸入作用时间比β2受体激动剂稍慢，可持续4~6小时。目前有选择性作用于M1、、M3受体的Tiotropium，疗效更好。
3.22β2受体激动剂 主要有沙丁胺醇、间羟舒喘宁等制剂，β2受体激动剂被认为是目前最有效的支气管扩张剂，作用快而强，吸入数分钟可见效，15~30分钟达到峰值，持续疗效4~5小时。其长效制剂或控释片口服对夜间与清晨症状缓解有效。但COPD患者年龄较大，β2受体敏感性下降，应注意对心脏的副作用，大剂量应用可致低钾血症。
3.23 黄嘌呤类 茶碱类药物的支气管扩张作用较弱，其有效浓度与中毒剂量接近，静脉给药不良反应多，国外不主张作为一线支气管扩张药使用，只有在其他支气管扩张药疗效较差的情况下使用。口服的控释型茶碱可维持稳定血药浓度，对夜间发生的支气管痉挛有较好疗效。在我国由于茶碱类药物价格低廉；疗效肯定，仍作为第一线药物使用。近来研究表明，茶碱具有抗炎及免疫调节作用，此外，茶碱有增加呼吸肌收缩力和耐受力，增加心肌收缩力，降低肺血管阻力，利尿及粘液清除作用等，实验也证实，小剂量的茶碱长期使用，对COPD患者的气促和肺功能的改善有肯定疗效，这些发现，对于茶碱在COPD中的应用提供新的指导意义。
研究表明，轻度的COPD患者在使用推荐的初始剂量的单一支气管扩张剂时其症状可获得显著缓解，对于症状较重的患者，需要增加用药剂量或使用两种以上的支气管扩张剂。联合用药可减少用药剂量，减少药物副作用的发生。
3.3肾上腺糖皮质激素 目前对于COPD患者是否应用糖皮质激素存在争议。Niewoehne[5]等对 271例COPD患者分为治疗组和安慰剂对照组组进行观察,治疗组糖皮质激素甲基强的松龙静脉滴注,125ｍｇ每6小时1次共3天,以后改为强的松口服,从每天60ｍｇ开始,逐渐减量至10ｍｇ或20ｍｇ维持，观察8w,结果显示糖皮质激素治疗组住院时间少于安慰剂组，安慰剂组治疗失败率明显高于治疗组（P=0.04）。但治疗组的高血糖发生率明显高于安慰剂组（P=0.002）。 Pauweles RA [6]等对912例轻度COPD吸烟患者随机分为丙酸倍氯米松吸入治疗组及安慰剂组，治疗组予丙酸倍氯米松400mg/d,每天两次，持续三年，发现丙酸倍氯米松对肺功能的改善是暂时的，而不影响COPD病程渐进性损害过程，并且发现高剂量吸入皮质激素可能发生不良反应。目前认为在COPD患者急性加重期口服或静脉注射糖皮质激素有肯定的近期疗效。对于COPD稳定期患者应用长期吸入糖皮质激素，疗效欠佳。
3.4其他药物治疗 随着对COPD发病机制的细胞分子水平的深入研究，新的治疗药物在进一步研究中。气道炎症在COPD发病中的作用日益受到重视。COPD气道炎症中性粒细胞炎症，主要由趋化因子所致，例如IL-8、白三烯B4、CXC增活素，BLT拮抗剂、CXR1、CXR2受体阻断剂也许有效。TNF-α在扩增细胞因子上起着重要作用，IL-10可阻断IL-8、TNF-α、蛋白水解酶。COPD的炎症本质是激素抵抗型，因此选择性的抗炎剂磷酸二酯酶4抑制剂、核转录因子（NFκ-B）抑制剂甲基氨基嘌呤激酶抑制剂可能有效。另外蛋白水解酶如中性白细胞弹性蛋白酶、金属蛋白酶、组织蛋白酶抑制剂在进一步研究中[7]。
氧化机制和炎症机制在COPD的发生发展中起着重要作用，无论在急性发作期还是缓解期病人均存在氧化/抗氧化失衡，抗氧化治疗得到许多学者关注，应用抗氧化剂可使COPD患者症状减轻，发作次数减少，改善肺功能。目前常用的抗氧化剂是N-乙酰半胱氨酸，氨溴索、超氧化物歧酶（SOD）。
4.机械通气 可分为有创通气和无创通气。无创性通气易于实施和拆卸，依从性强，无须气管插管，避免人工气道诸多不良反应如增加感染机会、肺损伤等[8]。目前经面罩双水平气道正压（BiPAP）通气是广泛应用的无创性通气，连德正[9]等研究表明，COPD重度患者短期使用BiPAP,可有效的改善病人呼吸型态，减轻呼吸困难，其呼吸频率、潮气容脉搏速率、呼吸困难度及胸腹呼吸协调性都获得有意义的改善。国外资料显示无创通气治疗COPD急性加重期的成功率为76%，国内刘励军[10]等报道治疗有效率为41.4%，影响NIV的治疗有效性因素与急性加重期患者的评价意识状态的 Glassgow计分、血压、心率及呼吸频率无明显关系，与血浆白蛋白浓度、入院后第一个24小时内疾病严重程度计分（SPAPSⅡ）有关。适合NIV治疗COPD患者早期指标有待于更深一步研究。昏迷或呼吸道分泌物多患者不适宜此治疗。
5外科手术 对于内科治疗不能奏效的终末期COPD患者，实施肺移植术或肺减容术等外科干预治疗，是目前公认能缓解症状、延长生命的有效措施。
目前大多数学者认为COPD是一种不可逆的慢性进展性疾病，近来一些学者认为COPD形成过程中具有一定的可逆期[11。郭兰萍[12]等实验表明，在胰蛋白酶所致的实验性兔肺气肿病变的一定时期，丹参或α1抗胰蛋白酶可阻抑肺气肿形成。谢高强[12]等对1150例COPD患者8年随访研究中发现，COPD患者肺功能从整体上呈下降趋势，但有8%的患者复查FEV1超过基线FEV115%以上，这提示部分COPD患者可能存在一定程度的可逆性。这为COPD的康复治疗和二级预防提供新的依据，还需要大量的临床研究及流行病学资料进一步证实。
参考资料：
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6 Pauweles RA;Lofdahl CG;Laitinen LA;et.al; Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease.New Engl J Med. 1999 Jun 24; 340(25): 1948-53.
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10刘励军,沈斌,余世全,等,早期检出适合于面罩无创正压通气治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作患者的临床研究,中国急救医学；2001 ,20(1),13-15.
11郭兰萍;梁标;阻塞性肺气肿形成的可逆期及预防该疾病发展的研究进展；国外医学呼吸疾病分册；1999，19（4），174-176.
11 郭兰萍;梁标;彭勃;丹参及α1抗胰蛋白酶阻抑实验性兔肺气肿形成的形态学观察；中华结核和呼吸杂志;2001,24(6),377-378.
12.程显声,慢性阻塞性肺疾病论文期,2001,第一版,77-83.